Сюзанна Эвери-Палмер, Джереми Ховик
(Susanna Every-Palmer and Jeremy Howick, Journal of Evaluation in Clinical Practice, March 2014)
Резюме. Доказательная медицина появилась в 1990-е годы как «новая парадигма» для улучшения качества лечения. Но до сих пор нет убедительных доказательств, что доказательная медицина достигла этой цели. С момента своего появления цены на лечение все возрастают, в то время как сохраняется недостаток высококачественных доказательств того, что доказательная медицина привела к существенному улучшению состояния здоровья на популяционном уровне. В данной работе мы рассматриваем, как потенциал доказательной медицины в улучшении лечения был разрушен предвзятостью в выборе исследуемых гипотез, манипуляциями в дизайне исследований и избирательностью публикаций. Доказательства этих недостатков очевидны в исследованиях, финансируемых фармацевтической индустрией. Мы против того, что доказательная медицина безоговорочно принимает «доказательства», созданные фармацевтической индустрией — это аналогично тому, чтобы политики сами подсчитывали голоса в свою пользу. Большинство интервенционных исследований финансируются фармацевтической индустрией, и это создает серьезную проблему для доказательной базы в целом. Клинические решения, принятые на основании этих доказательств, с большой вероятностью становятся плохо обоснованными, а пациенты получают менее эффективное, более вредоносное или более дорогостоящее лечение. Необходимо больше вложений в независимые исследования. Независимые участники процесса, информированные демократическим путем, должны стать приоритетными в исследованиях. Мы также предлагаем так изменить схемы ранжирования доказательств, чтобы была существенно снижена ценность исследований с конфликтом интересов и предвзятостью.
Недостаток доказательств идет на пользу доказательной медицине
Доказательная медицина — это осознанное и разумное использование наилучших из существующих доказательств в сочетании с клиническим опытом и оценками пациентов, чтобы улучшить принятие решений в здравоохранении [1, 2].
Вопрос о том, что может представлять собой «наилучшее доказательство», отсылает нас к таблицам уровней доказательств, например, опубликованным Оксфордским Центром доказательной медицины [3]. Как большинство схем по ранжированию доказательств, систематические обзоры рандомизированных исследований помещаются на верхушку пирамиды доказательств с механистическим обоснованием и «экспертным мнением», расположенным в самом низу этой пирамиды. В таком случае кажется странным, что по здравому рассуждению доказательная медицина должна принести пользу популяции, но нет «высококачественных» (по стандартам доказательной медицины) эмпирических доказательств, что она на самом деле приносит пользу. В этом отношении очень мало изменилось с момента создания «Руководства пользователя доказательной медициной», впервые опубликованного в 1992 г.:
«Наша приверженность доказательной медицине при отсутствии определяющих доказательств ее приоритета в улучшении исходов лечения может показаться внутренним противоречием… Когда определяющее доказательство не доступно, следует обратиться к более слабым доказательствам… и к биологическим разумным объяснениям. Логическое обоснование в этом случае в том, что врачи, которые соответствуют современным требованиям и критически просматривают литературу, способны отличить сильное доказательство от слабого и могут более трезво оценивать лечение … и ставить диагноз» [4].
Далее авторы предлагают, что «до тех пор, пока более определяющее доказательство не представлено», применение доказательной медицины должно «соответственно быть сведено» к трем группам: те, кто считает логические аргументы убедительными; те, кто хочет использовать доказательную медицину для обучения; и те, кто считает «практику в новой парадигме более волнующей и интересной» [4]. Первая группа была довольно большой, и в ранние 2000-е движение доказательной медицины широко описывали как «революцию» в здравоохранении [5, 6], по мнению журнала «Time» в 2001 г., как одну из самых влиятельных современных идей [7]. Превращение доказательной медицины в превалирующую медицинскую парадигму названо «ослепительным» [8].
Показано, что доказательная медицина улучшила практику в некоторых областях. Например, лечение после инсульта и инфаркта миокарда улучшилось в свете новых доказательств [9, 10], а некоторые методы, связанные с осложнениями, стали использовать меньше, когда исследования выявили, что риски превышают пользу (например, гормонально-заместительная терапия в постменопаузе) [11, 12]. Эти примеры очень яркие, но анекдотические. В другом примере, исследование сравнивало выпускников McMaster, получивших подготовку по доказательной медицине, и выпускников с «традиционным» образованием — оказалось, что первые больше знали о рекомендациях по лечению артериальной гипертензии как минимум 5 лет после выпуска [13]. Однако этот результат обескураживает. Откуда мы знаем, обеспечивают ли лучшие знания рекомендаций лучшие результаты лечения пациентов? Или что время, необходимое для усвоения важных сведений, было потрачено в ущерб основному курсу. Может быть, выпускники McMaster преуспели в лечении артериальной гипертензии, но плохо изучили менингит у детей.
Если доказательная медицина — такое революционное движение, каким его объявляют, мы должны ожидать больше пользы, что демонстрируют разнообразные случаи излечения. Мы можем ожидать, что уровень здоровья в популяции возрастет, как было в начале эры антибиотиков, с улучшением санитарных условий и отказе от курения [14]. К сожалению, нет доказательств, что доказательная медицина добилась такого эффекта.
Ни одно из рандомизированных исследований, точно описывающих результаты доказательной медицины в популяции, не является открытием, так как методологические ограничения в виде объема выборки, загрязнения, ослепления, динамического наблюдения и оценки исходов очень трудно преодолеть.
На макроуровне здравоохранения мы видим, что стоимость медицинской помощи продолжает возрастать [15], улучшения находятся в фазе плато (www.mortality-trends.org), а доверие медицинским работникам снижается [16]. Доказательная медицина предпочитает эмпирический подход экспертным мнениям и механистической логике, но ирония в том, что это распространенное мнение основано также на экспертном мнении и механистической логике, а не на «доказательствах» доказательной медицины.
Действительно ли рандомизированные исследования, финансируемые фармацевтической индустрией, препятствуют деятельности доказательной медицины?
Можно по-разному объяснить отсутствие данных, указывающих на то, что доказательная медицина увеличила заработки в здравоохранении. Возможно, мы приближаемся к границе, когда уровень заработка сложно увеличить. С этой точки зрения, низко висящий фрукт уже сорвали (как было с заметной победой над инфекционными болезнями), а остальное — хронические, комплексные болезни — просто более сложно лечить (как и психические расстройства, диабет, болезни сердца, рак, болезнь Альцгеймера). Если дело в этом, то тратить деньги на любую стратегию, эффекты которой мы не можем оценить, не имеет смысла.
Другая вероятность в том, что в «философии» доказательной медицины что-то не так, и следование ее принципам не приведет к улучшению здоровья. Это весьма вероятно, хотя были опубликованы статьи в защиту философии доказательной медицины [17].
Мы изучим детально еще одну возможную гипотезу, что недостаток доказательств того, что доказательная медицина приносит пользу, связан с тем, что доказательную медицину неправильно применяют. В особенности, краеугольный камень методологии доказательной медицины — рандомизированные клинические исследования, отравлены законными интересами, связанными с выбором гипотез в исследованиях, а также организацией и избирательностью сообщений о таких исследованиях. Мы подтвердим наши аргументы примерами из психиатрии, где проблемы с искажением результатов рандомизированных исследований особенно драматичны.
Клинический пример: назначение антипсихотических лекарств и антидепрессантов на основании доказательств?
Психические расстройства, такие как шизофрения, отмечены у 24 миллионов людей по всему миру [18] и приводят к существенной утрате здоровья. Антипсихотические средства — это часть большого бизнеса, в настоящее время в США крупнейшая группа лекарств по объему продаж. Международный рынок этих средств оценивается в 19,6 миллиардов долларов в 2010 г. [19].
Депрессия — третья по частоте причина потери трудоспособности во всем мире [20]. Рынок антидепрессантов во всем мире оценивается в 11,9 миллиардов долларов в 2011 г., с ежегодным ростом в 1,7% в ближайшем будущем [21].
В связи со значимостью этих заболеваний, многочисленные исследования (и много денег) направлены на разработку практик доказательной медицины, чтобы справиться с этими состояниями. Рассмотрим наиболее распространенные взгляды на лечение психозов и депрессии в 1990–2000-х гг.
Психоз
Лечение психоза включает две категории лекарств: первое поколение или «типичные» антипсихотические лекарства разработаны в 1960-х (например, перфеназин, галоперидол, хлорпромазин), а второе поколение или «атипичные» антипсихотические средства разработаны в 1990-х (например, оланзапин, кветапин, рисперидон). Типичные антипсихотики довольно дешевы. В течение 1990–2000-х гг. атипичные антипсихотики оставались патентованными и дорогостоящими средствами.
После введения в практику атипичных антипсихотиков было опубликовано много высококачественных рандомизированных исследований и обзоров, указывающих, что эти средства лучше переносятся, более эффективны, чем их предшественники. Использование такого «эффективного лечения» поменяло демографию диагноза. Как только была «доказана» эффективность атипичных антипсихотиков при биполярном расстройстве, частота этого диагноза существенно выросла, особенно у детей. Количество детей и подростков, получающих лечение по поводу биполярного расстройства в США, выросло в 40 раз с 1994 по 2000 г. [22].
По данным одного из авторов, в середине 2000-х всем пациентам с психозами назначались атипичные антипсихотики. Хотя в то время эти лекарства стоили примерно на 4000 долларов в год больше, чем типичные антипсихотики [23], «наилучшие доказательства» показывали, что преимущества стоят этой разницы в цене. Все высоко оценили эти доказательства и придерживались рекомендаций. Более 90% назначений антипсихотических лекарств предполагали назначение атипичных антипсихотиков [24].
Депрессия
Антидепрессанты класса ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС) были разработаны также в эру доказательной медицины. До введения ИОЗС, основным средством фармакотерапии депрессии были трициклические антидепрессанты, но в 1990-е годы более дорогостоящие ИОЗС агрессивно продвигались на рынке как более безопасная, эффективная и хорошо переносимая альтернатива. И это подтверждалось доказательствами. По сравнению с ИОЗС, очень мало трициклических антидепрессантов подверглись двойным слепым плацебо контролируемым исследованиям, проведенным для того, чтобы показать их эффективность и добиться одобрения. Более тысячи рандомизированных исследований антидепрессантов [25] проведено, и во всех продемонстрированы статистически значимые преимущества. Клиницисты и пациенты обнаружили громадное количество подтверждающих доказательств, и ИОЗС, такие как Прозак (флюоксетин) быстро стали лекарствами «блокбастерами», вытеснившими другие антидепрессанты и психологические методы (например, когнитивную психотерапию) в качестве наиболее рекомендованного лечения депрессии. Их использование стало настолько распространенным, что один из десяти американцев старше 12 лет принимает антидепрессанты, и это наиболее часто используемые лекарства в молодом и среднем возрасте [26].
Таблица 1. Примеры того, какими методами фармацевтические компании получают те результаты, которые им нужны, во время клинических исследований (Smith, 2005 [42]).
| Проведение исследования лекарства по сравнению с заведомо менее эффективным методом лечения |
| Проведение исследования лекарства по сравнению со слишком низкой дозой конкурирующего лекарства |
| Проведение исследования лекарства по сравнению со слишком высокой дозой конкурирующего лекарства (показывая, что лекарство менее токсично, чем конкурент) |
| Проводимое исследование слишком мало, чтобы показать отличия лекарства от конкурента |
| Использование нескольких конечных точек в исследовании, а для публикации выбрать только те, которые дают положительные результаты |
| Использование мультицентрических исследований, а для публикации выбрать те центры, где получены положительные результаты |
| Проведение анализа подгрупп, а для публикации выбрать те подгруппы, где получен положительный результат |
| Показать результаты, которые выглядят поразительными, например, уменьшение относительного, а не абсолютного риска |
История клинического успеха или победа доказательной медицины?
До сих пор предполагается, что доказательная медицина связана с улучшением исходов лечения и возможностью определить наилучший метод лечения, который должен заменить менее эффективные альтернативы. Но реальность совсем другая. Через 10 лет после того, как атипичные антипсихотики наводнили рынок, в крупных независимых исследованиях (CATIE — Клинические исследования эффективности вмешательства с помощью антипсихотических средств, CUtLASS — Оценка стоимости использования новейших антипсихотических средств при шизофрении, EUFEST — Европейское исследование первого эпизода) показано, что атипические антипсихотические средства не являются более эффективными или лучше переносимыми, чем их типичные предшественники, а также не обладают преимуществами по соотношнию «стоимость-эффективность» [23, 27–29].
В отношении депрессии, независимый мета-анализ опубликованных и неопубликованных данных показывает, что ИОЗС не более эффективны, чем плацебо, при лечении депрессии от слабой до средней степени — то есть того состояния, по поводу которого они чаще всего назначаются [30, 31].
Как же получилось, что более 10 лет мы были убеждены доказательствами, что эти методы лечения обладают преимуществами? Как возможно «построить миф доказательств на основании рандомизированных исследований» [25], и как все поддались ему?
Что пошло не так с рандомизированными исследованиями?
Кажется, что надежность рандомизированных контролируемых исследований снизилась из-за того, как именно эти исследования проводятся в реальности. Эту тем можно оценить с помощью вопросов:
- Кто финансирует рандомизированные исследования, и имеет ли значение источник финансирования?
- Как отбираются рандомизированные исследования и какие вопросы ставятся?
- Какие исследования более вероятно попадут в публикации?
- Как идентифицировать исследования, когда их заключения скомпрометированы?
Кто финансирует рандомизированные исследования, и имеет ли значение источник финансирования?
Во-первых, очевидно, что большая часть базы медицинских доказательств финансируется фармацевтической индустрией, хотя часто эти финансовые взаимоотношения не афишируются. Показано, что от двух третей до трех четвертей всех рандомизированных исследований в крупных журналах финансируется фармацевтической индустрией [32, 33].
Во-вторых, есть много доказательств того, что исследования, финансируемые фармацевтической индустрией, показывают совершенно другие результаты по сравнению с теми, что дают исследования с независимыми источниками финансирования. Исследования, финансируемые фармацевтической индустрией, по сравнению с независимыми исследованиями, преувеличивают эффекты лечения в пользу продуктов, предпочитаемых спонсором исследования [34–37].
Хотя влияние фарминдустрии проникает во все сферы медицины, психиатрия стала эпицентром противоречий, связанных с предвзятостью из-за источников финансирования и конфликта интересов (например, [38–40]). Среди рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований в психиатрических журналах, сообщения о конфликте интересов сопровождались в 5 раз более частыми сообщениями о положительных результатах [33].
Анализ рандомизированных исследований атипичных антипсихотических средств, финансируемых фарминдустрией, проведенный Heres и соавт., показал, что есть связь между спонсором и результатами исследований [41]. 90% исследований показало преимущество лекарства, произведенного спонсором. Результат этого порочного круга проиллюстрирован в заголовке исследования: «Почему оланзапин лучше рисперидона, рисперидон лучше кветиапина, а кветиапин лучше оланзапина»; при попарном сравнении разных исследований одних и тех же лекарств всегда побеждало лекарство, произведенное спонсором исследования. Этот невероятный результат не связан с предубежденностью публикаций. Исследования были построены так, что гарантировало победу «нужного» лекарства, например, доза лекарства-конкурента была слишком низкой и поэтому неэффективной, или слишком высокой и поэтому вызывала непереносимые побочные эффекты. Включение или исключение определенных пациентов, периоды назначения плацебо, короткий период динамического наблюдения, выбор техник компрометирования, использование (или исключение) коррекции результатов и избирательная публикация — все это позволяет усилить оценку эффекта. Некоторые из этих методов суммированы в Таблице 1 [42].
Более подробные доказательства предвзятости данных основаны на судебных процессах против фармацевтических компаний. В 2012 г. компания GlaxoSmithKline (GSK) получила штраф в размере 3 млрд долларов за множественные нарушения уголовного и гражданского кодексов, в том числе, незаконное продвижение лекарств, несообщение данных о безопасности и ложные сообщения [43]. Сюда относятся «лживые журнальные статьи», ложно утверждавшие эффективность пароксетина (ИОЗС) через 18 секунд, и сокрытие негативных результатов исследований. В сущности, не было доказательств эффективности пароксетина для подростков, но был небольшое, но реальное увеличение риска самоубийств [44]. GSK также обвинили в создании «фальшивых рекламных объявлений и якобы независимых программ на Чикагской Товарной Бирже» [45].
GSK — не единичный случай. Johnson & Johnson, производитель атипичных антипсихотических средств рисперидона и палиперидона, недавно объявлен виновным в криминальных действиях при продвижении рисперидона на рынок [46]. Компании присужден штраф в 2,2 млрд долларов по уголовным и гражданским искам в 2013 г. и 1,2 млрд долларов в 2012 г. за обман, в том числе сокрытии рисков и преувеличении пользы [45, 47]. В 2009 г. компания Eli Lilly выплатила штраф 1,4 млрд долларов за нелегальный маркетинг и возможное сокрытие рисков оланзапина. В 2010 г. AstraZeneca выплатила 520 млн долларов для снятия обвинений в нелегальном продвижении кветиапина (также атипичного антипсихотического средства) и сокрытии побочных эффектов. Внутренние документы, опубликованные во время этого судебного процесса, проливают свет на эту деятельность. В электронной переписке показано, что старшие руководители компании обсуждают стратегии, которые могут «придать положительный момент этому проклятому исследованию». «Лиза [врач компании] хорошо пустила пыль в глаза», — говорит от одобрительно. «Поэтому мы скрыли исследования 15, 31, 56», — пишет менеджер публикации. «Более важная проблема, как мы будем выглядеть перед миром, когда они начнут нас критиковать за сокрытие данных?» [48].
Как отбираются рандомизированные исследования, и какие вопросы ставятся?
Точно таким же образом, как в случае предвзятости рандомизированных исследований, выбор методов лечения для исследований и вопросы, которые ставятся перед исследованием, определяется тем, что будет прибыльно для компании, и тем, что принесет пользу пациентам. К сожалению, польза для пациентов и прибыль для компании могут вступать в конфликт.
Хотя количество рандомизированных исследований увеличивается экспоненциально, количество доказательств, доступных для принятия решения о вмешательстве (или другом медицинском действии), связано с противоречием между коммерческой и клинической важностью этого вмешательства. Рандомизированные исследования стоят дорого, поэтому естественно, что исследования, финансируемые фарминдустрией, направлены на потенциально прибыльные методы лечения [49], например, на новые лекарства, патентованные лекарства, дорогостоящие лекарства или лекарства с предполагаемым коммерческим компонентом. По сравнению с лекарственным лечением, очень мало клинических исследований, посвященных физическим упражнениям для лечения депрессии, а по недавнему обзору Cochrane, этот метод обладает такой же эффективностью, как и лекарственное лечение [50]. Действительно ли физические упражнения полезны в лечении депрессии — очень важный вопрос в клиническом отношении, но имеет очень слабую коммерческую значимость, так как физические упражнения невозможно запатентовать.
Наоборот, многие клинически незначимые вопросы (или вопросы, на которые уже получены адекватные ответы) подвергаются широкомасштабным исследованиям, хотя важные вопросы игнорируются. Например, тысячи рандомизированных исследований сравнивают эффективность похожих антипсихотических средств, но ни одно не изучает эффективные методы лечения для запора, вызванного антипсихотическими лекарствами — очень мучительного побочного эффекта, возникающего примерно в 60% пациентов, принимающих антипсихотические средства, и часто прогрессирующего до полной кишечной непроходимости [51].
Какие исследования более вероятно попадут в публикации?
Фармацевтические компании естественно стараются продвигать те результаты, которые благоприятны для их продукции, и свести к минимуму неблагоприятную информацию. В 1990-е годы сотрудник Wyeth переписал компьютерные файлы, скрывая доказательства о том, что продукт компании фенфен вызывал поражение клапанов сердца [52]. Более осторожный (и распространенный) подход — просто не печатать эти данные.
Избирательные публикации положительных результатов и отсутствие публикаций отрицательных результатов — это предвзятость при публикации. В настоящее время по приблизительным подсчетам, примерно половину завершенных клинических исследований никогда не опубликуют в академических журналах, а некоторые — никогда не зарегистрируют [53]. Предвзятость при публикации возникает и в случае исследований, финансируемых фарминдустрией, и в случаях независимых исследований, и в случаях исследований любого масштаба [54]. Это существенным образом подрывает доказательную базу.
Вопрос «Как точно опубликованная литература передает данные об эффективности лекарств медицинскому сообществу?» был исследован Turner и соавт., рассмотревших в основном антидепрессанты [55]. Авторы изучили все завершенные исследования антидепрессантов, зарегистрированные Администрацией США по пищевым продуктам и лекарствам (всего 74 исследования), с учетом Акта о Свободе информации, требующего получать полные данные. Оказалось, что примерно треть исследований оказалась неопубликованной. В 38 исследованиях изученный антидепрессант был более эффективен, чем конкурент (плацебо или другая разновидность активного лечения). Эти 38 исследований мы назовем «положительными». В других 36 «отрицательных» исследованиях изученный антидепрессант не был более эффективным, чем конкурент. Исследователи затем выяснили судьбу исследований. Были результаты опубликованы или нет, было существенным образом связано с «положительным» или «отрицательным» результатом. 37 из 38 «положительных» исследований были опубликованы. Из «негативных» исследований только 3 были опубликованы точно. 22 не были опубликованы вовсе, а 11 были опубликованы таким образом, что создавали ложное впечатление положительного исхода исследования.
В целом, в литературе, доступной врачу, делающему назначение, 94% исследований антидепрессантов выглядят положительными. Однако в реальности только 51% завершенных исследований в базе данных Администрации по пищевым продуктам и лекарствам были положительными, то есть 32% связано с преувеличением эффекта [54].
Это единственное исследование, которое мы глубоко проанализировали, поэтому получается, что мы «избирательно выделили» пример одного исключения из правила, который хорошо подтверждает наш тезис — и нас можно обвинить в той же предвзятости, о которой мы пишем. Однако это не так. Существует очень много доказательств, в том числе систематические обзоры, которые подтверждают частое использование предвзятости при публикации [36, 52, 56, 57]. Три системных обзора, рассматривающих все исследования, опубликованные когда-либо, обнаружили, что в исследованиях, финансируемых фарминдустрией, в 2–5 раз чаще сообщаются положительные результаты, чем в других исследованиях [36, 52, 56].
Хотя подход доказательной медицины осуждает предвзятость при публикации и стремится выявить все случаи этого, невозможно сделать это полностью. Существует много методов, но не один не может четко выявить или исключить предвзятость при отборе [54, 58–61]. Эти методы (например, воронкообразный график) используются на уровне систематического обзора. Они позволяют отобразить результаты всех доступных исследований и с помощью статистического моделирования выявить пробелы. Это очень полезные методики, но они напоминают плохо оснащенные санитарные машины, ожидающие у подножия скалы.
Как идентифицировать предвзятые рандомизированные исследования, когда их заключения скомпрометированы?
Скомпрометированная доказательная база сохраняется. Предвзятые рандомизированные исследования никак не маркируются как скомпрометированные. Как только публикация попадает в электронную базу данных, она там и остается. Нет такого кибер-библиотекаря, который ставит штамп «отозвано», если впоследствии данные опровергнуты, поэтому эти доказательства продолжают порождать заблуждения. Если занятой практикующий врач проводит поиск по ключевым словам, первым в результатах поиска может появиться скомпрометированное рандомизированное исследование, не снабженное соответствующей пометкой. Даже информированные критики могут заблуждаться таким образом. Например, по данным Tatsioni и соавт., обнаружено 50% академических обзоров, продвигавших скомпрометированное медицинское действие (назначение витамина Е при заболеваниях сердца) через 5 лет после того, как была доказана неэффективность этого действия [62].
Дискуссия
Подсчет голосов за самого себя
Данные, которые мы предоставили, указывают на то, что исследования должны проводить независимые участники процесса.
Это соответствует здравому смыслу. Представьте себе, что правительство предложило закрыть избирательные комиссии и позволить политикам подсчитывать голоса за самих себя. Это недопустимо по разным причинам. Политики не объективны. Они пожертвовали свои время и деньги на избирательную кампанию. Они верят в свою партию. Они хотят выиграть. Менее честные политики фабрикуют результаты. Более честные подходят к вопросу с большей искренностью, но бессознательно могут переоформить неправильно заполненные бюллетени для голосования в свою пользу. По этим причинам результаты не будут приняты, и это будет пустая трата времени и денег. Если это так, то почему фармацевтической индустрии позволяют демонстрировать эффективность своих собственных продуктов? И нам не нужно тщательных экспериментов, чтобы показать предвзятость результатов. Настоящие исследования показали это много раз.
Самофинансирование как неправильный подход
Можно утверждать объективно, что рандомизированные исследования очень дорого стоят. Возможно, раньше считали, что рандомизированные исследования, финансируемые фарминдустрией — это счастливое сочетание коммерческого интереса и общественной пользы. Но это неправильный подход. Не только стоимость исследования, финансированного фарминдустрией, ляжет в итоге на плечи пациентов [63], но и созданная доказательная база будет ненадежной. Более того, пациенты платят за лечение (либо за счет налогов, страхования, или из своего кармана), поэтому наименее предвзятый метод оценки лечения будет в интересах самих пациентов. Конечно, все написанное предполагает, что пациенты в итоге будут платить меньше за длительный период времени, если исследования будут независимыми.
Предвзятость связана не только с фарминдустрией
Можно сказать, что нечестно обвинять фарминдустрию в предвзятости, если любой человек обладает предубеждением. Наивно думать, что исследования, финансируемые общественными организациями, совершенно свободны от предубеждений. Этот аргумент весьма значим, и, если доказательства предвзятости со стороны других сторон будут представлены, мы должны на них реагировать. Но это не значит, что нужно закрывать глаза на предвзятость со стороны крупных фармацевтических компаний, финансирующих исследования, о которых мы знаем.
Более серьезные доказательства означают серьезное доказательство эффективности доказательной медицины?
Наша аргументация в отношении деятельности доказательной медицины — это не принципиальная позиция, а позиция, зависящая от многих обстоятельств. Мы считаем, что при наличии непредвзятых рандомизированных исследований может появиться больше доказательств, которые должны привести к существенной и измеримой пользе для здоровья. Хотя это также поле для размышлений: возможно, что даже при полностью непредвзятых доказательствах может оказаться, что доказательная медицина не дает пользу для здоровья популяции. Ниже мы приводим возможные решения проблемы предвзятости при рандомизированных исследованиях, финансируемых фарминдустрией.
Путь к решению
Очень много споров разворачивается вокруг «дьявольской сущности Большой Фармы», необходимости оценки и регулирования ее деятельности. Мы поддерживаем эти подходы, но считаем их недостаточными. Наивно думать, что возможно предотвратить появление предубеждений. Политики всегда подсчитывают голоса, а в спорте мы полагаемся на судью, а не на игрока, при назначении пенальти. Нам необходимо осознавать предвзятость и предпринимать усилия, чтобы минимизировать ее влияние.
Список литературы
1. Sackett, D. L., Rosenberg, W. M., Gray,J. A., Haynes, R. B. & Richardson, W. S. (1996) Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. British Medical Journal, 312 (7023), 71–72.
2. Straus, S. E., Glasziou, P., Richardson, W. S. & Haynes, R. B. (2011) Evidence-Based Medicine: How to Practice and Teach EBM. Edinburgh: Churchill Livingstone.
3. OCEBM Levels of Evidence Working Group (2001) The Oxford Levels of Evidence 2. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. http://www.cebm.net/index.aspx?o=5653 (17 February 2014).
4. Evidence Based Medicine Working Group (1992) Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. Journal of the American Medical Association, 268, 2420–2425.
5. Manser, R. & Walters, E. H. (2001) What is evidence-based medicine and the role of the systematic review: the revolution coming your way.
Monaldi Archives for Chest Disease, 56 (1), 33–38.
6. New York Times. (2001) The Year in Ideas. Available at http://www.nytimes.com/2001/12/09/magazine/the-year-in-ideas-a-to -z-distroboto.html (last accessed 17 February 2014).
7. Haynes, R. B. (2002) What kind of evidence is it that evidence-based medicine advocates want health care providers and consumers to pay attention to? BMC Health Services Research, 2 (1), 3.
8. Zimerman, A. L. (2013) Evidence-based medicine: a short history of a modern medical movement. The Virtual Mentor, 15 (1), 71–76.
9. Krumholz, H. M., Radford, M. J., Wang, Y., Chen, J., Heiat, A. &
Marciniak, T. A. (1998) National use and effectiveness of beta-blockers for the treatment of elderly patients after acute myocardial infarction: National Cooperative Cardiovascular Project. Journal of the American Medical Association, 280, 623–629.
10. Mitchell, J. B., Ballard, D. J., Whisnant, J. P., Ammering, C. J., Samsa, G. P. & Matchar, D. B. (1996) What role do neurologists play in
determining the costs and outcomes of stroke patients? Stroke, 27, 1937–1943.
11. Lacchetti, C., Ioannidis, J. P. & Guyatt, G. H. (2002) Surprising results of randomized, controlled trials. In The Users’ Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice (eds G. Guyatt & D. Rennie), pp. 247–265. Chicago, IL: AMA Publications.
12. Nelson, H. D., Humphrey, L. L., Nygren, P., Teutsch, S. M. & Allan, J. D. (2002) Postmenopausal hormone replacement therapy. Journal of the American Medical Association, 288 (7), 872–881.
13. Shin, J. & Haynes, R. B. (1991) Does a problem-based, self-directed undergraduate medical curriculum promote continuing clinical competence? Clinical Research, 39, 143A.
14. Le Fanu, J. (1999) The Rise and Fall of Modern Medicine. New York:
Little Brown.
15. Feldstein, P. J. (2011) Health Care Economics, 7th edn. Albany, New York: Delmar.
16. European Trusted Brands Survey (2013). The brands you trust Available at: http://panorama-magazine.ch/_wpSafe/assets/_downloads/
ETB-2013-Guide.pdf (last accessed 30 April 2014).
17. Howick, J. H. (2002) The Philosophy of Evidence-Based Medicine.
Oxford: Wiley-Blackwell.
18. World Health Organisation (2014) Schizophrenia. Available at: http://www.who.int/mental_health/management/schizophrenia/en/
(17 February 2014).
19. BCC Research. (2010) Antipsychotic drugs: technologies and global markets. Report code: PHM063A. Available at: http://www.bccresearch.com/report/PHM063A.html (last accessed 17 February 2014).
20. World Health Organization. (2012) Global burden of mental disorders and the need for a comprehensive, coordinated response from health and social sectors at the country level. Document EB130. R, 8.
Available at: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA65/A65_10-en.pdf (17 February 2014).
21. CBI Research. (2012). Antidepressants Market to 2018 – Despite Safety Concerns, Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors (SSRIs) Continue to Dominate in the Absence of Effective Therapeutic Alternatives. Available at: http://www.gbiresearch.com/Report
.aspx?ID=Antidepressants-Market-to-2018-Despite-Safety-Concerns
-Selective-Serotonin-Re-uptake-Inhibitors-(SSRIs)-Continue-to
-Dominate-in-the-Absence-of-Effective-Therapeutic-Alternatives
(last accessed 17 February 2014).
22. Sahling, D. L. (2009) Pediatric bipolar disorder: underdiagnosed or fiction? Ethical Human Psychology and Psychiatry, 11 (3), 215–228.
23. Rosenheck, R. A., Leslie, D. L., Sindelar, J., et al. (2006) Cost-
effectiveness of second generation antipsychotics and perphenazine in
a randomized trial of treatment for chronic schizophrenia. American
Journal of Psychiatry, 163 (12), 2080–2089.
24. National Institute of Health (2006) Comparing drugs for schizophrenia. Available at: http://www.nih.gov/researchmatters/december2006/12112006drugs.htm (last accessed 17 February 2014).
25. Ioannidis, J. P. (2008) Effectiveness of antidepressants: an evidence myth constructed from a thousand randomized trials? Philosophy, Ethics and Humanities in Medicine, 3, 14.
26. Pratt, L. A., Brody, D. J. & Gu, Q. (2011) Antidepressant Use
in Persons Aged 12 and Over: United States, 2005–2008. NCHS
Data Brief, No. 76. Hyattsville, MD: National Center for Health
Statistics.
27. Lieberman, J. A., Stroup, S., McEvoy, J. P., et al. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. New England Journal of Medicine, 353, 1209–1223.
28. Jones, P. B., Barnes, T. R., Davies, L., Dunn, G., Lloyd, H., Hayhurst, K. P., Murray, R. M., Markwick, A. & Lewis, S. W. (2006)
Randomized controlled trial of the effect on quality of life of second-versus first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study
(CUtLASS 1). Archives of General Psychiatry, 63 (10), 1079–1087.
29. Kahn, R. S., Fleischhacker, W. W., Boter, H., et al. (2008) Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and
schizophreniform disorder: an open randomised clinical trial. The Lancet, 371 (9618), 1085–1097.
30. Fournier, J. C., DeRubeis, R. J., Hollon, S. D., Dimidjian, S.,
Amsterdam, J. D., Shelton, R. C. & Fawcett, J. (2010) Antidepressant
drug effects and depression severity: a patient level meta-analysis.
Journal of the American Medical Association, 303, 47–53.
31. Kirsch, I., Deacon, B. J., Huedo-Medina, T. B., Scoboria, A., Moore, T. J. & Johnson, B. T. (2008) Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the food and drug administration. PLoS Medicine, 5, e45.
32. Egger, M., Bartlett, C. & Jüni, P. (2001) Are randomised controlled trials in the BMJ different? British Medical Journal, 323, 1253–1254.
33. Perlis, R. H., Perlis, C. S., Wu, Y., Hwang, C., Joseph, M. &
Nierenberg, A. A. (2005) Industry sponsorship and financial conflict of
Interest in the reporting of clinical trials in psychiatry. American
Journal of Psychiatry, 162, 1957–1960.
34. Jorgensen, A. W., Hilden, J. & Gøtzsche, P. C. (2006) Cochrane reviews compared with industry supported meta-analyses and other meta-
analyses of the same drugs: systematic review. British Medical Journal, 333, 782.
35. Leopold, S. S., Warme, W. J., Fritz, B. E. & Shott, S. (2003) Association between funding source and study outcome in orthopaedic
research. Clinical Orthopaedics and Related Research, 415, 293–301.
36. Lexchin, J., Bero, L. A., Djulbegovic, B. & Clark, O. (2003) Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. British Medical Journal, 326, 1167–1170.
37. Yaphe, J., Edman, R., Knishkowy, B. & Herman, J. (2001) The association between funding by commercial interests and study outcome in randomized controlled drug trials. Family Practice, 18, 565–568.
38. Lacasse, J. R. & Leo, J. (2010) Ghostwriting at elite academic medical centers in the United States. PLoS Medicine, 7, e1000230.
39. Roehr, B. (2011) Professor files complaint of scientific misconduct
over allegation of ghostwriting. British Medical Journal, 343, d4458.
40. Chimonas, S., Stahl, F. & Rothman, D. J. (2012) Exposing conflict of interest in psychiatry: does transparency matter? International Journal of Law and Psychiatry, 35, 490–495.
41. Heres, S., Davis, J., Maino, K., Jetzinger, E., Kissling, W. & Leucht, S. (2006) Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats
quetiapine, and quetiapine beats olanzapine: an exploratory analysis of head-to-head comparison studies of second-generation antipsychotics. American Journal of Psychiatry, 163, 185–194.
42. Smith, R. (2005) Medical journals are an extension of the marketing arm of pharmaceutical companies. PLoS Medicine, 2 (5), e138.
43. Roehr, B. (2012) GlaxoSmithKline is fined record $3 billion in US.
British Medical Journal, 345, e4568.
44. Lenzer, J. (2006) Manufacturer admits increase in suicidal behaviour in patients taking paroxetine. British Medical Journal, 332 (7551), 1175.
45. Department of Justice (2012) GlaxoSmithKline to plead guilty and
pay $3 billion to resolve fraud allegations and failure to report safety data. 2 July. Available at: http://www.justice.gov/opa/pr/2012/July/12-civ-842.html (last accessed 17 February 2014).
46. Kmietowicz, Z. (2012) Johnson & Johnson to pay $2.2 bn to settle
charges of false marketing on three drugs. British Medical Journal,
347, f6696.
47. Tanne, J. H. (2012) US judge fines Johnson & Johnson $1.1 bn for
misleading marketing of risperidone. British Medical Journal, 344,
e2772.
48. Elliot, C. (2010) White Coat, Black Hat: Adventures on the Dark Side of Medicine. Boston, MA: Beacon Press.
49. Brown, J. R. (2008) Politics, method, and medical research. Philosophy of Science, 75 (5), 756–766.
50. Cooney, G. M., Dwan, K., Greig, C. A., Lawlor, D. A., Rimer,
J., Waugh, F. R., McCurdo, M. & Mead, G. E. (2013) Exercise for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews, (9), CD004366.
51. Palmer, S. E., McLean, R. M., Ellis, P. M., Harrison-Woolrych, M.
(2008) Life-threatening clozapine-induced gastrointestinal hypomotility: an analysis of 102 cases. Journal of Clinical Psychiatry, 69 (5), 759–768.
52. Zuckerman, D. (2003) Hype in health reporting: ‘checkbook science’
buys distortion of medical news. International Journal of Health Services, 33 (2), 383–389.
53. Song, F., Parekh, S., Hooper, L., et al. (2010) Dissemination and publication of research findings: an updated review of related biases. Health Technology Assessment, 14 (8), iii, ix–xi, 1–193. Available at: http://www.hta.ac.uk/fullmono/mon1408.pdf (last accessed 17 February 2014).
54. Ross, J. S., Mulvey, G. K., Hines, E. M., Nissen, S. E. & Krumholz, H. M. (2009) Trial publication after registration in clinicaltrials.gov: a cross-sectional analysis. PLoS Medicine, 6 (9), e1000144.
55. Turner, E. H., Matthews, A. M., Linardatos, E., Tell, R. A. & Rosenthal, R. (2008) Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. New England Journal of Medicine,
358 (3), 252–260.
56. Bekelman, J. E., Li, Y. & Gross, P. (2003) Scope and impact of financial conflicts of interest in biomedical research. Journal of the American Medical Association, 289 (4), 454–465.
57. Dwan, K., Altman, D. G., Arnaiz, J., et al. (2008) Systematic review of the empirical evidence of study publication bias and outcome reporting bias. PLoS ONE, 3 (8), e3081.
58. Sterne, J. A., Gavaghan, D. & Egger, M. (2000) Publication and related bias in meta-analysis: power of statistical tests and prevalence in the literature. Journal of Clinical Epidemiology, 53 (11), 1119–1129.
59. Hayashino, Y., Noguchi, Y. & Fukui, T. (2005) Systematic evaluation and comparison of statistical tests for publication bias. Journal of Epidemiology, 15 (6), 235–243.
60. Lau, J., Ioannidis, J. P., Terrin, N., Schmid, C. H. & Olkin, I. (2006) Evidence based medicine: the case of the misleading funnel plot.British Medical Journal, 333 (7568), 597–600.
61.Ioannidis, J. P. & Trikalinos, T. A. (2007) The appropriateness of asymmetry tests for publication bias in meta-analyses: a large survey. Canadian Medical Association Journal, 176 (8), 1091–1096.
62. Tatsioni, A., Bonitsis, N. G. & Ioannidis, J. P. (2007) Persistence of contradicted claims in the literature. Journal of the American Medical Association, 298 (21), 2517–2526.
63. Goldacre, B. (2012) Bad Pharma: How Drug Companies Mislead Doctors and Harm Patients. London: Fourth Estate.
64. Higgins, J. P. T., Altman, D. G. & Sterne, J. A. C.(eds) (2011) Assessing risk of bias in included studies. In Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.I.0 [updated March 2011] The Cochrane Collection. (eds. Higgins, J. P. T. & S. Green). Available from Handbook cochrane-org (last accessed 17 February 2014).
65. Guyatt, G. H., Oxman, A. D., Vist, G., Kunz, R., Falck-Ytter, Y., Alonso-Coello, P. & Schünemann, H. J.; GRADE Working Group (2008) GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. British Medical Journal, 336, 924–926.
